陈明明译张师前校
目的:评估局部晚期宫颈癌患者使用新辅助药物紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂的疗效和耐受性。
方法：经病理证实的年龄≧18岁的中晚期宫颈癌患者，于第一天静脉注射环磷酰胺mg/㎡，美司钠mg/㎡，第二、三天静脉注射紫杉醇mg/㎡，顺铂75mg/㎡；每3周进行一个化疗周期。化疗应行根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术，如果有必要应辅助性放疗。
结果：例患者的平均年龄为53岁（24-79岁），其中例(89%)FIGO分期为IIB,平均进行了3个周期的化疗（范围为1周期至3周期）。23例（15%）患者治疗被推迟或终止。例(91%)患者进行了手术。化疗后病理完全缓解率为18%（25例患者）。例（72%）患者进行了术后放疗。5年总生存率和疾病无进展生存率分别为87.3%（95%可信区间为84.5至90.3）和76.4%（95%可信区间为73.5至79.5）。
结论：与以前的研究报告相比新辅助化药疗紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂治疗更高龄的或更晚期的局部晚期宫颈癌患者是可行有效的。通过细致的管理血液及肾脏毒性是可以预防的。
关键词：抗肿瘤联合化疗方案；无病生存期；回顾性研究；宫颈肿瘤。
材料与方法
1.患者的标准
从年7月到年11月，年龄≧18岁的组织学证实的局灶性晚期宫颈癌患者，对患者疾病的组织学类型和分期、治疗反应和药物毒性和生存率进行了回顾性评估。
预评估包括病史、体检、肿瘤活检和全血分析。肿瘤转移范围也在评估范围之内，通过腹部MRI、三维超声,必要时用18F-PET-CT断层扫描。FIGO分期为ⅠB2到ⅣA。进一步的标准包括：骨髓储备充足（即粒细胞绝对计数≥2×／L，血小板计数≥×／L，血红蛋白≥8.0g/dL）；肾、肝、心脏功能良好；所有患者都知情同意。
2．化疗和支持治疗
TIP方案包括：第一天连续24小时静滴环磷酰胺mg/㎡和美司钠mg/㎡，每一种药物都稀释于1L的生理盐水中；第二天静滴紫杉醇mg/㎡3小时，静滴顺铂75mg/㎡1小时，每一种都稀释于ml的生理盐水中，预期每3周重复化疗，共3次。
术前用药包括：第1天，静滴昂丹司琼8mg和雷尼替丁50mg，30分钟后静滴异环磷酰胺；第2天,静滴mg甲基强的松龙60分钟后静滴昂丹司琼8mg，静滴50mg雷尼替丁30分钟后静滴紫杉醇。第2天,2.5L的生理盐水中加入10mg/L的氯化钾和10mg/L的硫酸镁，静脉给药超过6小时。第3天，支持治疗包括：昂丹司琼8mg、雷尼替丁50mg、地塞米松4mg加入1L生理盐水中，在2小时内静滴完。
自年以来，对所有患者实施：粒细胞集落刺激因子的预防，在血红蛋白值低于10g/dL补充铁剂的患者检测促红细胞生成素水平，为可能做肾造瘘术或输尿管内支架置入术的患者做准确的泌尿系统评估，每个化疗周期开始之前进行肌酐清除率的评估。
每TIP化疗周期的评估内容包括血细胞计数，肝、肾功能的评估。如果粒细胞绝对值≥1.5×／L，血小板计数≥×/L，治疗方案应该被评估。治疗延迟时间最多2周；超过2周，治疗应被停止。以下情况应该停止治疗：4级毒性反应，或没有改善的2级、3级毒性反应。
3．可行性与化疗疗效评估
所有至少接受了一个周期TIP新辅助化疗的患者都应进行可行性的评估，评估的标准包括以下参数：TIP化疗周期的中位数；不得不推迟或停止TIP化疗的患者数，导致延迟治疗或者停止治疗的毒性反应（即治疗相关的毒性）。
3个周期联合化疗后肿瘤的转移病灶应重新进行评估，检查方法有腹部MRI，三维超声，18F-PET-CT。肿瘤反应的评估标准为RECIST标准。
4.化疗后治疗和随访
所有3个周期化疗后4周之内准备做根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术的患者都应做手术评估。根据Piver-Rutledge-Smith分类，不同疾病有不同手术方法。根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术是开腹手术，而不是腹腔镜手术。晚期肿瘤患者不能手术时，可以放射治疗。
根据手术标本的病理报告，化疗的病理反应分为：病理完全缓解型(pCR)，宫颈和/或淋巴结未见肿瘤；病理部分反应1型(pPR1)，残余肿瘤浸润深度不超过3mm（微侵袭性）；病理部分反应2型(pPR2)，患者有反应，但持续存在的残留病灶浸润深度超过3mm；病情稳定(SD),肿瘤的大小不变。
手术切缘阳性、淋巴结转移或宫旁受累的高风险患者术后应使用辅助放疗。外照射范围包括宫旁、宫骶韧带、阴道切缘3cm以内、骶前淋巴结和其他处于高风险的淋巴结。淋巴结阴性的患者放射部位包括全部髂外、髂内和闭孔淋巴结。对于小骨盆淋巴结确诊的患者应增加髂总淋巴结。髂总动脉和/或腹主动脉旁淋巴结转移的患者，放疗范围应包括盆腔及腹主动脉旁至肾血管水平。外放射剂量大约为50Gy（常规每日1.8～2Gy），未切除的局灶性淋巴结肿大应额外增加10～15Gy。在过去的5年内，调强放疗被应用以减少对肠道和其他器官的放射剂量，必要时用于治疗腹主动脉旁淋巴结。近距离放射治疗未被使用过。
疾病治疗结束一个月后应进行一次随访。第一年每3个月随访一次，之后的5年每6个月随访一次。每次随访内容包括盆腔检查和阴道细胞学检查，盆腔和腹部MRI或CT和X线胸片。
5．统计分析
结束治疗的主要标准是：病理完全反应型和病理部分反应-1型的总和。次要标准包括：病理部分反应-2型，手术切除率，临床反应率（根据RECIST标准），总生存率及疾病无进展生存期（PFS），和毒性（根据毒性标准通用版2.0）。
反应率为占总患者的比率。百分比近似到最近的单位。连续变量表示为相关值范围的中位数。疾病无进展生存期为确诊之日至疾病出现进展或由于任何原因导致的死亡。总生存期是从诊断之日起直到死亡或最后随访的日期。最后一次审查结束时仍未死亡或疾病仍未进展的患者应于最后的检查日期计算。疾病无进展生存期和总生存期采用Kaplan-Meier法评估。为了研究预后和预测因素的可能影响，对数秩检验采用单因素分析进行组间生存率差异的分析。多变量Cox比例风险回归模型用于从单因素分析与总生存率和疾病无进展生存期的相关独立性中确定影响预后的临床病理特征。
结论
1.病人特点
从年7月至年11月，例妇女进行了TIP新辅助化疗，并评估了治疗反应。表1为患者特点。患者的平均年龄为53岁（23-79岁），多数患者（89%）FIGO分期为IIB。
2.治疗的可行性
表2为可行性数据的总结，平均治疗周期数为3（范围为从1个周期到3个周期）。10例(7%)患者治疗被推迟，13例(9%)患者的治疗被终止。所有推迟治疗的原因为药物毒性，所有中止治疗的病例除1例外都是因为药物毒性；最常见的治疗相关的限制性毒性包括：48%患者血液学毒性如中性粒细胞减少症，30%患者贫血和30%患者血小板减少；13%患者肾衰竭；13%患者出现过敏反应；13%患者出现呕吐反应；9%患者出现发热性中性粒细胞减少症；9%的患者出现低钾血症。没有出现治疗相关性死亡。这些治疗相关的限制性毒性的病例中有15例（63%）发生于治疗的第一批50名患者中，在随后治疗的例患者中只有8例（36%）发生了此种情况。
3.治疗的效果
表3、表4为治疗效果的数据。使用新辅助化疗治疗后，35例(23%)患者获得临床完全缓减，93例(62%)患者部分缓解，20例(13%)患者病情稳定，只有3例(2%)患者疾病出现进展。
手术切除率为91%。从TIP化疗开始至实施手术的时间平均为3个月（范围为2个月到4个月），13例患者未接受手术治疗，其中10例患者病情稳定，3例患者疾病出现进展。平均手术时间约分钟。例（87%）患者进行了淋巴结清扫术。平均20个淋巴结被切除（范围为4至64个）。91例（75%）患者无远处淋巴结转移，30例（25%）患者出现远处淋巴结转移。（表4）围手术期和术后并发症：13例(9%)患者需要输血；3例（2%）患者膀胱功能不可逆需要耻骨上导管术；4例直肠阴道瘘均发生于术后接受放疗治疗的患者。手术过程中，出血量平均为ml。
例患者化疗后病理反应为：25例(18%)患者病理完全缓解，18例(13%)患者病理部分反应1型，83例(61%)患者病理部分反应2型，10例(7%)患者病情稳定，1例(1%)患者疾病出现进展，总体而言，43例患者（31%）3药化疗后或者术后有一个或者病理部分反应1型。
化疗后，观察例患者的疾病分期（例患者中分期为IB2及以上的患者，占86%），TNM分期包括:术后患者的27%为ypT0/pTis,9%为ypT1a,36%为ypT1b,13%为ypT2a。
例(72%)患者进行了术后放疗。平均随访48个月（范围为5个月至个月），例（87%）患者存活，其中例（80%）患者无病生存。31例患者复发，15例（10%）盆腔复发，其余16例（11%）有远处转移。
5年总生存率和疾病无进展生存率分别为87.3%（95%可信区间，84.5到90.3）和76.4%（95%可信区间,73.5到79.5）。目前还没有关于临床病理特征的研究证明通过单因素分析可影响预后的因素。（表5）
讨论
5年生存率为87.3%，5年疾病无进展期为76.4%。通过对在现实生活中的例局灶性晚期宫颈癌患者设置对照研究（此系列患者与不久以前的报道相比年龄更大，FIGO分期更晚），此研究确认了使用3种新辅助化疗药的有效性和耐受性。与意大利的两组用TIP作为新辅助化疗用药的随机临床试验相比，观察到的总生存率和疾病无进展生存率稍微高一些。这些意想不到的结果一个可能的原因在于高比例的患者（72%）在手术后使用了辅助性放疗。事实上，这种治疗对这些患者可能是一种巩固性治疗或者抢救性治疗。支持这一假说的间接证据可能是盆腔复发率低，31例患者中只有15例出现进行性疾病。此外，虽然手术之前使用新辅助化疗能减轻放疗带来的长期副作用，新辅助化疗和根治性手术后的辅助治疗的作用尚不清楚。应考虑的另一个因素是新辅助化疗后手术的作用，很明显病情稳定和病理部分反应2型的患者比例高，有的甚至出现疾病进展，说明新辅助化疗的疗效仍然不理想。因此，一个经验丰富的手术团队的专业知识和手术水平、虽然化疗后出现纤维化细致的切割以达到完美的清扫，可能有助于改善患者的预后。
如表5中所示，生存率不存在显著差异可能由于大量患者术后接受了放疗。这些患者接受了辅助放疗，是由于确诊时FIGO分期为晚期，或根治性手术后化疗病理类型为反应型，而不是因为病灶为微小病灶、无原发病灶和原位癌。这种对大多数患者治疗的选择或许超过了FIGO分期之间和子宫旁组织有无受累之间造成的显著生存率差异。
在我们的研究中还没有确定影响总生存率和疾病无进展生存率的预后因素。特别是，对新辅助化疗的反应和总生存率、无进展生存率无关，类似于韩国的对例FIGO分期为IB-IIB的宫颈癌患者用顺铂/依托泊苷进行新辅助化疗的病例系列研究。然而，观察的总体反应率为92%(包括18%pCR,13%pPR1,和61%pPR2)和其他试验报告反应率范围(70%到90%)是一致的。对此合理的解释可能存在于对辅助放疗的管理和对患者预后可能的积极作用上。由于85%的患者完成了计划的3个周期的化疗，本研究对于TIP的可行性研究结果是肯定的。然而，由于存在血液、肾、胃肠道毒性反应和过敏反应，治疗被频繁延迟或者终止，TIP的高毒性被证实为与之相关的原因。应该指出的是，63%的治疗相关的毒性发于生最初的50例患者中，提示与药物副作用的合理管理有关。在随后的例患者中，仅有8例(36%)治疗相关的毒性报道，可能是由于常规预防性使用粒细胞集落刺激因子的原因，此外，在血红蛋白值低于10g/dL的患者使用促红细胞生成素与铁剂，对可能实施肾穿刺造瘘术或输尿管支架置入术的患者做准确的肾泌尿系统评价,在每个化疗周期开始前进行肌酐清除率的评估均可能是其原因。这些措施可能对降低严重的血液和肾毒性有显著作用。
新辅助化疗或放化疗对于局灶性晚期宫颈癌患者（FIGO分期IB2-IIB)是一种更有效治疗的原因仍未知。通过比较局灶性宫颈癌患者的两种治疗方案，正在进行的EORTCRCT（eortc-，nct）的试验结果有望揭示其原因。虽然TIP方案与顺铂和紫杉醇方案相比有3级或4级更高的血液学毒性，TIP新辅助化疗方案与治疗方案异环磷酰胺和顺铂(IP)，或者顺铂和紫杉醇TP相比在疾病反应方面显示出突出的优势。基于TIP治疗的疗效和耐受性，而这已在一系列的局灶性宫颈癌患者治疗的调差研究中已经被证实，实验结果表明应通过使用预测性生物标志物来制定合理的化疗方案，从而避免患者因接受不必要的毒性药物而产生抗药性。
这项研究的局限性包括其回顾性的属性，可能与一些相关临床数据的缺乏和已经接受长期治疗的患者的纳入有关，这可能影响患者的分期以及支持治疗的方法。此项研究的另一个主要的局限性为辅助放疗的适应症广泛：手术切缘阳性、淋巴结转移或宫旁浸润、没有达到PCR或PPR1的患者不受限制。
总之，此研究确定了TIP新辅助化疗的有效性和耐受性，此大型研究有单一的研究中心，研究在现实生活中局灶性晚期宫颈癌患者的治疗，与已有的研究相比特点为患者年龄更大，病理分期更晚。血液及肾脏毒性仍然是这一治疗方案的主要问题，所以此方案应在足够的泌尿系统评估和支持治疗下慎重选择。新辅助化疗和根治性手术后的辅助放疗的作用还不完全清楚。
文章来源：ScandurraG,ScibiliaG,BannaGL,etal.Efficacyandtolerabilityofpaclitaxel,ifosfamide,andcisplatinasaneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedcervicalcarcinoma.JGynecolOncol，，26（2）:-
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