墨西哥国家癌症研究所、生物医学研究部的Alfonso博士近期在线发表于Taylor&Francis杂志的一篇综述,重点提出以下观点:
1.顺铂放化疗比单独的放疗毒性更大,但是,其毒性是可处理的;
2.顺铂放化疗毒性特征的认识比较完善,且其毒性可通过高科技放疗进一步减轻;
3.化疗中加入贝伐单抗可改善进展期宫颈癌患者的中位生存期,但是会相应产生一些副作用,如:中性粒细胞减少发生率增高、肠道穿孔、出血及血栓栓塞事件;
4.卡铂与紫杉醇联合被认为是进展期宫颈癌患者的另一标准选择,目前正评估加入贝伐单抗的疗效;
5.希望保留生育力的早期宫颈癌患者行新辅助治疗是安全的,似乎不影响生育率。
目前,早期、局部进展期宫颈癌的治疗主要是放化疗,然而,大多晚期患者的治疗主要是姑息性化疗。此文献将重点阐述、分析宫颈癌患者治疗中产生的一些安全问题,主要从以下几点分析:
1.早期高危和局部进展期宫颈癌患者参与目前放化疗临床试验所出现的一些安全问题;
2.晚期宫颈癌患者接受姑息化疗产生的安全问题;
3.以及保留生育功能的安全隐患。
目前的宫颈癌治疗专家共识:
与单行放疗相比,以顺铂为基础的化放疗所引起的毒副作用更为明显,但仍可耐受。目前,宫颈癌的治疗仍需进一步改进:
1.进一步开发更为有效、可耐受的联合放化疗方案
2.公布顺铂为基础的放化疗后的辅助治疗的有效性及耐受性
3.将靶向治疗纳入放疗增敏方案
目前最大的问题仍旧是宫颈癌患者群多为晚期患者,当前将贝伐单抗纳入到化疗方案中实则为治疗的一大进步,然而,治疗的毒性及经济问题仍然是在全球广泛推行的重要障碍。年轻的宫颈癌患者保留生育能力仍任重道远,需严格权衡。在此,他们发现在不影响肿瘤治疗结果的前提下,新辅助化疗似乎能增加生育率。
宫颈癌流行病学研究:
宫颈癌是全球女性第3大常见的恶性肿瘤、第4位肿瘤死亡原因。年,在女性所有肿瘤新发病例中,宫颈癌占9%()、所有肿瘤死因中占7.5%()。处于社会弱势群体的女性是宫颈癌高危人群;因此,在发展中国家更为常见,每年大约有85%新发病例和87%死亡病例。
目前,宫颈癌的临床分期主要根据国际妇产科联合会(FIGO)指南。按照治疗,可将患者划分为3大类:早期、局部进展期、晚期;主要包括肿瘤稳定、复发或转移。
早期宫颈癌的治疗
1.早期宫颈癌
手术是早期宫颈癌(国际妇产科联盟FIGOⅠA1、ⅠA2期[微侵袭],ⅠB1和ⅡA1[肿瘤4cm])的标准治疗方案,然而,新辅助治疗是复发高危患者的标准治疗。在未来,辅助联合治疗也将用于复发中危的患者;
目前,一项正在进行的临床试验研究辅助放疗比新辅助放化疗,研究提示联合治疗具有一定的优势(临床试验网站NCT)。此研究,基于Sedlis标准规定的中危风险,但目前,单独的辅助放疗仍是该分期患者的标准治疗。
微小浸润癌(ⅠA期)无淋巴管、血管间隙浸润(LVSI),推荐行锥切术充分切除病灶。ⅠA1伴LVSI和ⅠA2期患者可接受的治疗选择有锥切术或筋膜外子宫切除术+盆腔淋巴清扫或根治性子宫切除术。NCCN指南认为,对于存在手术禁忌症的患者来说,单独的放疗可以是这类患者的另种治疗选择。
对于肉眼可见的小体积肿瘤患者(IB1和ⅡA1期)来说,根治性子宫切除术仍是标准治疗。另一方面,早期宫颈癌患者术后也许不需要辅助治疗。而对于高危复发风险患者,推荐术后行同步放化疗。此类患者的证据主要来自一项研究:4周期治疗(2次同步和2次辅助)顺铂75mg/m2+5-氟尿嘧啶mg/mh持续输注;因此,仅放疗期间同步予5到6周的顺铂似乎并不能达到原先研究产生的结果。
2.保留生育的新辅助化疗的安全性:新辅助化疗(NACT)
NACT用于早期宫颈癌并非标准治疗,其仅限于保留生育的临床试验或为了评估肿瘤学结果。近期,Pareja等报道了位宫颈癌(肿瘤大小为2cm或更大的)女性试图保留生育,总共例行根治性子宫切除术,73例肿块大于2cm接受了NACT后再行根治性子宫切除术或锥切术(冷刀或激光)。两组的生育率分别为82.7%比89%(65/73),两组相应的复发率和死亡率分别是6%比7.6%和1%比1.7%。
此外,最为常见的新辅助方案有:顺铂-博来霉素-异环磷酰氨(或表柔比星)、顺铂-博来霉素-长春新碱-丝裂霉素、卡铂-紫杉醇、和顺铂-5FU-博来霉素。大多数研究认为,一般行2或3个21天/周期的治疗,仅有一项研究提出术前予顺铂-异环磷酰氨或顺铂-阿霉素(每10–14天)的高剂量强度化疗。
考虑到NACT的安全性,甚至是3药联合或高剂量强度治疗,据报道3-4级血液毒性和其它毒性(神经毒性、肾毒性)的发生率不到20%,而脱发则十分常见。有趣的是,2或3周期治疗后常停经、术后3月月经复来。
大多数据显示化疗可致男性、女性的不同周期干细胞的突变;然而,人类学研究监测孕前接受过化疗的女性的后代,他们发现母亲的突变干细胞并未转化成增加的胎儿畸变风险,其发病率与总体人群无差异。Pareja等的研究也支持这一观察,他们的研究也未报道这些患者后代先天性畸形。
总之,根据Pareja的研究,就保留生育而言NACT是安全的;其次,对于肿块为2cm或更大的患者可考虑行NACT+外科保守术。
3.高危、早期、局部进展期宫颈癌的治疗:辅助治疗和主要放化疗
早期高风险患者常定义为盆腔淋巴结阳性、子宫旁浸润、或手术切缘阳性,这些患者需行辅助放化疗治疗。因此,在此主要谈论局部进展期宫颈癌的(ⅠB2、Ⅱ2A、ⅡB、ⅢB和ⅣA)治疗,因为所有分期的治疗都是明确的主要放化疗。
然而,要考虑到一些国家的现况,有些国家和研究中心手术(之前提到的术式或NACT后术式)常被作为ⅠB2、ⅡA2,甚至是ⅡB患者的首选治疗,尤其是放疗技术有限的国家。
需要注意的是,根据NACT比NACT手术的meta分析,尽管,统计分析显示存在明显的PFS、OS差异,但是若使用随机效应模式则获益无差异。首选手术病例并不多见,因为有超过80%的患者需辅助放化疗,这反而增加了发病率、并不延长生存期。
此文将讨论早期伴高风险因素和局部进展期宫颈癌患者的治疗安全,因为两者都需要辅助或初始放化疗。相似的,放化疗vs.放疗的meta分析也都纳入了这两类患者。根据最近的一项meta分析,基于13个比较放化疗和放疗的临床试验,放化疗组的5年生存期改善了6%。使用铂类为基础的化疗存在生存获益(HR=0.83)非铂类的化疗(HR=0.77)。
研究显示,放化疗可减少局部、远处复发和进展,改善无疾病进展生存(PFS)。另外,吉西他滨加入顺铂,即顺铂-吉西他滨辅助治疗2周期(21天/周期)可进一步改善生存率,然而,此方案并未广泛使用。
最近的meta分析和系统分析比较了顺铂单药每周放化疗和顺铂联合放化疗对局部进展期宫颈癌患者疾病控制率、结局的影响,结果显示,接受高强度方案治疗的患者在生存期、局部控制上都有改善。尤其是,死亡风险降低35%、疾病进展降低29%。但是,顺铂联合放化疗组血小板减少、中性粒细胞减少、急性胃肠毒性也明显增加(血小板减少和中性粒细胞减少分别是:优势比[OR]=2.5、OR=1.84;胃肠毒性OR=1.62)。
这些研究提示,若基于顺铂的放化疗未达到最佳疗效可再增加其他新药行同步放化疗。
目前同步放化疗的安全性
1.急性毒性
对文献的分析修订了宫颈癌放化疗的安全问题评分任务艰巨,因为对毒性的报道存在极大的异质性。Sismondi发表的文献,分析了~年期间发表的96篇文章,有以英语、法语和意大利语出版的。此研究发现,仅30篇根据真正的毒性严重程度评分,8篇使用以前发表的评分、22篇使用了不同的分级系统。即使是最近的临床试验和草案之外的临床研究,使用的评分也并不统一,此研究使用的毒性评分见于表1.。
表1.放化疗作为常规治疗的临床试验中的毒性评估
研究
急性毒性标准后期毒性标准GOGnsnsGOGNCICTCversionns
NCICTCversionns
RTOG90-01CGCTC,ARMSCRTOG/EORTCGOG85-SWOGGOGnsGOG-SWOGSWOGnsNCIC
NCICCTG扩展的常见毒性标准
NCICCTG扩展的常见毒性标准
Cetinaetal.NCICTC第2版本NCICTC第2版本Kingetal.RTOG/EORTCRTOG/EORTCSerkiesetal.WHO标准naTanetal.nsRTOG/EORTCGondietal.nsNCICTCversion4注:NCICTC:国际癌症研究所常见毒性标准;CGCTC:合作组织常见毒性标准;ARMS:急性放疗并发症评分标准;RTOG:RTOG的后期放疗并发症评分方案;EORTC:癌症研究治疗欧盟组织;GOG:妇科肿瘤组织;SWOG:西南肿瘤组织;NCICCTG:国际癌症协会、加拿大临床试验组织;WHO:世界卫生组织;ns:未阐明;na:未评估
此文主要提炼了放疗和放化疗最为常见的不良反应,主要限于3和4级;因为大多数研究很少或没有详述0、1、2级毒性反应。然而,鉴于血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性在报道中较为常见,因此,主要研究此方面的毒性。
他们大体上主要研究单纯的放疗和顺铂为基础的放化疗的急性毒性,结果显示两者相对安全且患者耐受性好。图1A显示了建立放化疗作为宫颈癌标准治疗这一研究中3和4级血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性的百分比。
这些研究分别由Keys(GOG)、Pearcey(NCICCTG)、Morris(RTOG90-01)和Peters(GOG-SWOG)主持。此研究排除了Rose(GOG)和Whitney(GOG85-SWOG)的放疗组,因为这些研究中放疗组均给予了羟基脲。实际上,羟基脲作为放疗的标准辅助并未广泛接受,目前也不常规使用。
基于图1A数据,他们得出结论:仅放疗组的血液毒性(3级和4级)大体上低于3%,胃肠毒性比较常见,低于6%,仅Peters的研究报道为12.5%。比较合理的解释是:此研究中放疗是术后开始的,目前认为术后放疗会增加胃肠毒性。皮肤和生殖毒性在这4项研究中都不常见,有0~6%。尽管,Morris的研究认为盆腔+腹主动脉放疗与单纯的盆腔放疗的差异并不明显,但仍不能忽视此毒性。
图1B显示了前面相同的4项研究加另外2项研究的放化疗组;Rose(GOG-)研究有3组,主要比较顺铂周疗法、顺铂+5FU3周疗法、之前提到的放疗+羟基脲之间的差别。因为顺铂+5FU组也都使用了羟基脲,因此,此研究也被排除了。图1.临床试验中放疗和放化疗的急性毒性情况
最终,第6项研究是GOG85-SWOG,该研究使用2周期的顺铂-5FU辅助治疗。有5项研究包含同步放化疗,并清除了显示了3和4级不良反应发生率:血液毒性(5%~38%)、胃肠毒性(8%~35%)、皮肤和生殖(5%)。
Peters的研究使用了4周期化疗(2周期同步和2周期辅助),报道了3级和4级毒性,血液毒性66%、胃肠毒性35%,并未报道皮肤、生殖毒性。
总之,研究显示化疗的毒性大于放疗,但却被广泛采用。随机对照研究已被作为临床证据的金标准。但是,基于它们内在特征,也就是,严格的人群选择性、研究实力等。尽管,它们的研究结论并不完全适于所有的患者或实验外的方案。基于此,一些研究分析了宫颈癌常规放化疗的安全性和效益。
图2.显示了使用不同的顺铂周方案的3项研究。Cetina等报道了墨西哥治疗的例患者的结果,King等报道了美国治疗的79例患者的结果,Serkies等报道了波兰治疗的例患者的结果。根据这些数据,很清晰的显示3和4级的毒性百分比:血液毒性(6~30%)、胃肠毒性(6~10%)、皮肤、生殖毒性(5%),结果与之前的提到的随机对照研究重叠。图2.放化疗作为常规治疗的急性毒性(此3个临床试验均予顺铂每周疗法)
这也显示基于顺铂的放化疗耐受性好,且意外的毒性较少见。总之,这些数据也都支持将顺铂为基础的放化疗作为宫颈癌患者及无顺铂禁忌症患者的标准治疗,并广为接受。
2.后期毒性
很快,放化疗作为那些需要放疗为主要治疗患者的新标准治疗,已明确定义为辅助治疗。但是,仍需要考虑到联合治疗的后期毒性,因为这些研究大多周期短、随访时间段,从而对后期毒性的观察较为有限。一项meta分析进一步证实大多数研究未发现后期毒性。
有5项、7项研究分别报道了后期的直肠、膀胱毒性,然而,仅有4项研究报道了后期的肠道、阴道毒性。此外,这些研究遗失了大量的数据。如果考虑此4项,一项meta分析就可以根据获得的数据提出:所有纳入研究的患者中有一小部分妇女(1~3%)经历了严重的后期毒性,包括9名患者死亡。但是,此数据并不能真实反映所有试验后期毒性发生率。
然而,目前为止,放化疗是否会引起严重的后期毒性仍不明确,Stehman等基于一项长期随访试验GOG研究的结果,报道中位随访月,对放疗组活着的例患者及放化疗组(顺铂周方案)组活着的例进行长期随访并评估后期毒性。放疗组有4例主要表现为6种副作用,放化疗组仅1例发生1种副作用。这些不良事件主要是:瘘道(膀胱-阴道、膀胱-直肠、或肠-阴道)、肠梗阻、肠穿孔。两组间的后期毒性事件发生率差异率不明显。
RTOG90-01试验也更新了数据,显示在中位随访6.6年后仍有例(/例接受放化疗、85/例接受扩展野放疗)存活并无疾病证据。放化疗组和放疗组发生3和4级后期并发症分别为24和23,两组无统计差异。第5年,放化疗组和放疗组的3级或更严重的后期并发症累积发生率相似14%比14%。放化疗组未报到治疗相关性死亡,扩展野放疗组有3例死亡。
GOG研究在中位随访时间达月也更新了数据,所有等级的不良反应事件有95例,但是顺铂、顺铂—5FU—羟基脲、羟基脲组间无差异。对高危人群进行修正后,各组的3和4级胃肠/泌尿毒性事件发生率分别是4.7%、0.9%、2.6%,统计学无意义。
正如上文所提,对所有接受常规治疗的对照组数据进行概括,有些研究报道后期严重并发症的频率较高。Addenbrook等研究接受放化疗和顺铂周疗的74例患者,报道了13例(18.3%)发生3和4级泌尿、肠毒性或其他治疗相关性脏器毒性,确切地说,分别是14.5%、9.4%、11.4%,研究组3或4级长期毒性发病率精确的发生率是28.2%。
严重后期毒性的发生率与疾病分期、放疗野、治疗体积或术后放疗之间的关系无统计学意义。另一个单中心研究分析了~年间2个时期例随访无间断的患者,他们认为后期并发症与放疗、放化疗(96%例为基于顺铂的周疗)相关。据报道,严重的后期胃肠毒性(p=0.)、泌尿毒性(未调整p=0.;调整p=0.)在第3年与放化疗不相关,但是放化疗组发生阴道、骨骼严重的后期毒性的机率明显高于单纯放疗组(20.2%比35.1%;7.5%比1.6%),有统计意义。
作者承认,回顾研究的本质决定了其研究结果受偏倚影响,包括数据丢失、单纯放疗组的随访时间较长。图3显示了后期毒性的总结。图3.临床试验和常规治疗的后期毒性
宫颈癌患者放化疗治疗另一有待解决的问题是生活质量(QoL)的以太评估,3项随机试验设计都未考虑到QoL,因此也无关于QoL的数据更新,另外,目前的meta分析也无进展期宫颈癌治疗后的QoL评估。虽然如此,有些研究指出,接受放化疗治疗患者的QoL尤其是性功能受影响。因为,将QoL作为未来的放化疗研究的终点是合理的。
进展期宫颈癌的化疗
1.目前的标准治疗
姑息治疗是大多数进展期患者的治疗选择。GOGⅢ期临床试验比较了4种含顺铂两药方案:紫杉醇+顺铂(治疗组)、顺铂-紫杉醇+贝伐单抗(组2)、拓扑替康-紫杉醇(非顺铂两药、组3)、紫杉醇-拓扑替康+贝伐单抗(组4)。各组间的生存期、反应率、或生活质量是无统计意义的。因此,这些治疗策略都可作为标准。
GOGⅢ期临床试验总共评估了例患者以进一步比较化疗(顺铂-紫杉醇和拓扑替康-紫杉醇)加或不加贝伐单抗的效果。在中位随访20.8月,接受贝伐单抗患者的中位OS和PFS分别是(13.3月比17月;5.9月比8.2月)。若限定分析顺铂-紫杉醇加或不加贝伐单抗(和),OS有统计意义(14.3月比17.5月);但是非顺铂组患者的OS无统计意义(中位OS为:12.7月比16.2月)。
JCOG日本这项随机研究纳入例转移或复发宫颈癌患者:接受常规紫杉醇-顺铂(紫杉醇mg/m2d1超过24h和顺铂50mg/m2d2,每3周重复)或紫杉醇-卡铂(紫杉醇mg/m2超过3h和卡铂AUC5mg/mL/mind1,每3周重复)。此研究旨在揭示卡铂-紫杉醇并不劣于顺铂-紫杉醇,因为顺铂-紫杉醇两药组需要水化以防顺铂的肾毒性,而紫杉醇给药时间需超过24小时以减少神经毒性,这就使住院患者每周期留院观察成为必要。
COX回归分析统计结果显示:紫杉醇-顺铂vs.紫杉醇-卡铂的中位OS分别是18.3月比17.5月。但是需要指出的是,先前未接受过顺铂治疗的患者紫杉醇-卡铂的OS要短(13月比23.2月)。作者从这些结果中得出这样的结论:顺铂-紫杉醇是以上各类型患者的标准治疗。
2.进展期患者的化疗安全性
尽管美国FDA已经批准贝伐单抗+化疗用于进展期宫颈癌,两药联合化疗仍是大多数患者的治疗选择,尤其医疗资源限制了贝伐单抗广泛使用的国家。因此,考虑两药联合化疗作为标准治疗的安全性很重要。
GOG研究发现各组间的治疗效益无明显差异,但是存在毒性差异,但必须指出的是,各组间存在显著统计差异的毒性是血液毒性(白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少),顺铂-吉西他滨在此方面处于劣势。
图4显示,这4种类型血液毒性平均:拓扑替康组达vs.吉西他滨组分别是60%比38%。有趣的是,紫杉醇组报道的感染较多。除了脱发外,其他毒性无统计差异,然而,紫杉醇的胃肠毒性、乏力及吉西他滨的血液毒性趋势明显;紫杉醇肾毒性降低及吉西他滨心血管/血栓事件减少趋势明显。图4.GOG临床试验化疗的毒性
因此,得出结论:这4种方案的疗效(反应率、生存参数)相似,顺铂-拓扑替康组的骨髓抑制毒性更明显,尽管与感染更高无关。这将有助于帮助临床医师根据患者的状态选择毒性小的顺铂两药联合方案。但是,需要指出的是该研究并未发现各组间QOL存在统计差异。
鉴于顺铂-紫杉醇和紫杉醇-卡铂的安全问题,顺铂组的4级中性粒细胞减少更严重(75.0%比45.2%)、3-4级中性粒细胞减少性发热(16.0%比7.1%)、肌酐增高趋势(2.4%比0%)、和恶性/呕吐(6.4%比3.2%)均有统计意义。相反,卡铂组血小板减少和感觉神经病变更严重(3.2%比24.6%)。两组的输血率分别是18.3%和8.7%,两组的血小板输注率分别是6.3%比0.8%。非住院时间相对于治疗时间的平均比例被作为QOL客观指标用于此研究,卡铂组高于顺铂组,统计有意义(61.9%比46.4%)。
3.化疗+贝伐单抗的安全性
GOG研究清楚的显示了接受贝伐单抗+化疗患者的反应率、PFS、中位OS的获益。若仅限为两药治疗,那么只有顺铂两药组、非顺铂组、紫杉醇-拓扑替康组存在统计意义。比较顺铂-紫杉醇组和拓扑替康-紫杉醇组加或不加贝伐单抗显示,中位PFS和OS无差异,疾病进展风险更高(1.18和1.35)。
尽管认为化疗加贝伐单抗的使用耐受性好,但毒性更明显。贝伐单抗毒性包括4级或更严重的中性粒细胞减少(35%比27%)、3级或更严重的穿孔(6%比2%)、3级或更严重的血栓栓塞(8%比2%)、2级或更严重的高血压(25%比2.5%),均有统计意义。结果见于图5.图5.GOG临床试验化疗的毒性
尽管更严重的毒性都与贝伐单抗相关,4组间死亡数相等,但是贝伐单抗组有13例患者发生肠穿孔化疗组仅1例(6%比1%)、血栓事件更多(18[8%]比3[1%])、胃肠、生殖泌尿毒性更多(10例比2例)。相应地,使用FACT-CXTOI和BPI评分评估QOL能力(体力、功能、活动疼痛和中性粒细胞毒性),研究发现接受抗血管生成治疗的平均评分低于无抗血管生成治疗的1.2点。尽管,此结果无统计差异。
结论:
目前,除了非常早期(IA1、IA2)的宫颈癌可根据肿瘤、患者特征通过局部或根治性手术治愈外,放疗和经典的细胞毒药物仍然是宫颈癌治疗的基石。对于希望保留生育力的早期患者来说,新辅助治疗似乎担任了特殊的作用。此案例中,由于数据很少,因此,目前还无推荐的化疗方案,但是顺铂为基础的两药、三药联合治疗显示了疾病控制及生育力保留的疗效。此外,还不会影响患者的后代。
目前,单纯放疗被作为早期伴复发中危风险患者手术的标准治疗,单纯放疗甚至是作为辅助治疗的安全性建立的较为完善,且潜力巨大,高科技放疗将进一步保证放疗的安全性。
对于早期伴高复发风险和局部进展期宫颈癌患者,最大的进步就是s全球已广为接受放化疗作为新的标准治疗方案。意料之中的便是联合放化疗引起的毒性更大,尤其是血液毒性、胃肠毒性(3级或更为严重的大体上低于30%);但是,只要患者接受足够的医疗支持治疗,这些毒副作用都是可处理的、并非主要问题。
目前,联合放化疗及基于顺铂的放化疗之后的辅助治疗正接受回顾性临床试验的评估,正如人们所意料的,进一步的获得效益随之而来的便是更高的毒性率;此外,此方案的使用反应了人们在疗效与毒性之间的取舍。
进展期(转移、复发、或病情持续)患者仍无治愈的可能,对治疗的反应只是暂时的,并不能转为更长的生存期。GOG研究建立了4种含铂两药方案:顺铂-紫杉醇、顺铂-长春新碱、顺铂-吉西他滨、顺铂-拓扑替康,它们的疗效相似且耐受性都较好。然而,骨髓抑制作为化疗常见毒副作用,在拓扑替康组尤引起注意。
还有一些其他毒性趋势,如紫杉醇的胃肠毒性、吉西他滨的出血、乏力更为严重,紫杉醇的肾毒性、吉西他滨的心血管/血栓事件要少些,这些将有助于临床医师为患者选择相对合适的方案。鉴于此,卡铂-紫杉醇的联合方案可作为这些患者的另一个标准治疗选择。
最终,GOG显示联合贝伐单抗的化疗比单纯化疗延长了患者的中位生存期,从13.3月到17月。然而,此生存期的延长将付出更为严重的代价,如中性粒细胞减少、穿孔、出血、血栓事件。此毒性方案已被吹捧为新的标准,但仅用于严格选择的患者并与顺铂-紫杉醇联合,因为目前无证据显示其他方案,如不含顺铂方案、拓扑替康-紫杉醇方案优于它。
专家意见:
据统计,美国例宫颈癌患者有1/3女性小于40岁,此数据强调了继续治疗皮肤病最专业的医院北京哪家看白癜风最好