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2015年EAU年会荟萃尿控篇

本期为您医院泌尿外科许克新教授的年EAU年会荟萃——尿控篇

欧洲泌尿外科学会年会于年3月20-24日在西班牙马德里召开，本文介绍了此次会议的精彩学术亮点之一。

1、有趣的尿路上皮——充分理解尿路上皮的作用有助于制定更好的治疗策略

目前刺激信号传入机制是LUTS研究的热点之一，传入信号如何产生及传入中枢神经系统从而引起尿频是研究的重点领域。

膀胱粘膜介导的传入机制比较明确，主要研究方向集中在尿路上皮上。尿路上皮位于肾盂、输尿管、膀胱表面。不仅能有效隔离尿液中离子、溶质等有毒物质与粘膜下组织的接触。同时是充当接受、放大、传递外部信息的感受器。

尿路上皮细胞能感应到细胞外环境的变化，并对外界化学、机械、温度刺激做出反应，释放ATP、一氧化碳、乙酰胆碱等化学物质。尿路上皮细胞能表达各种受体及离子通道，包括P2X3、N、M受体，TRP通道等。

上述机制都与尿路上皮神经相互作用相关，同时与固有层信号传导相关，如间质细胞放大信号且传递给中枢神经系统、逼尿肌等。在多种膀胱疾病（包括膀胱老化）中尿路上皮介导的信号通路都会发生变化，从而导致尿急、尿失禁、夜尿、膀胱排空障碍等症状。

一、尿路上皮的屏障作用

尿路上皮在阻断尿液渗透中发挥关键作用，完整的尿路上皮是膀胱粘膜介导传入信号通路正常工作的先决条件。尿路上皮之所以能在膀胱充盈、排空压力变化明显时维持屏障作用与表层伞细胞的特性密切相关。

伞细胞间的紧密连接复合体能减小细胞间的离子和溶质的运动，同时固定细胞顶膜分子及蛋白，从而降低细胞对小分子的通透性。

当膀胱充盈时，伞细胞变扁平，细胞顶膜面积变大。这种调节使得膀胱充盈时尿路上皮屏障作用不受损。

尿路上皮损伤后修复机制十分复杂，包括信号通路、营养因子、细胞环境等。然而，目前这些因素的相互作用机制依然未知。

虽然尿路上皮构成了隔离离子及溶质的牢固屏障，尿液PH、物理化学损伤、激素变化、细菌感染等还是可以损害屏障的功能。等其他情况如IC/PBS、衰老、脊髓损伤等同样影响尿路上皮屏障作用。生理及心里应激将损害尿路上皮及机体防御系统的作用，同样能影响尿路上皮的屏障及细胞信号传导功能。

多种疾病中尿路上皮的改变或者上皮完整性缺失将导致一系列的毒性物质通过尿路上皮，刺激尿路上皮释放神经活性物质。因此刺激传入神经，导致尿频、尿急等症状。神经系统及尿路上皮的信号交互作用可能是膀胱功能失调的重要原因。

二、尿路上皮的感觉网络

膀胱充盈期间尿路上皮一系列刺激及抑制因子参与传入神经系统的调节。尿路上皮的感觉网络包括：尿路上皮、传入神经、固有层间质细胞，甚至可能包括粘膜肌层。这些结构的相互作用是维持膀胱正常功能的必要条件。这也是各种神经递质膀胱内治疗可以调节神经传导改变逼尿肌兴奋性，从而改变膀胱功能的原因。

传统观点认为尿路上皮不参与膀胱感觉功能，近期研究发现尿路上皮细胞是一些物理和化学刺激最初的感受器，同时尿路上皮可以与上皮下细胞和神经相互作用。可能的机械刺激包括膀胱压，尿路上皮及膀胱壁张力，内脏器官的运动、扭转等。近期研究证实膀胱压力改变时，尿路上皮可以释放ATP等递质。尿路上皮表达与其他组织相似的伤害感受器及机械感受器。

三、尿路上皮感觉网络参与膀胱功能障碍

膀胱疼痛综合征

膀胱疼痛综合征是一类病因不明，缺乏明确病理及神经改变的膀胱疼痛疾病。这类疾病目前主要依赖症状及排除其他已知器质性疾病诊断。目前病因及病理生理不明，缺乏有效的根治性治疗手段。

目前多数研究认为IC/PBS是由尿路上皮功能障碍所致。超微结构显示溃疡及苍白粘膜中散在分布的中至重度红斑中有异常血管。另有研究证实IC/PBS患者的尿路上皮与细胞分化、屏障功能、细菌免疫相关的蛋白的异常合成有关。

因此，在切除IC/PBS患者溃疡区时，切除病变尿路上皮有利于减轻膀胱或盆腔疼痛。术后立即重建膀胱内面可以赢得6至12个月的疼痛缓解期。动物实验表明，有膀胱刺激症状的动物膀胱灌注含磷脂的脂质体有助于尿路上皮屏障的修复。

尽管机制不明，脂质体可能通过充当膀胱粘膜保护剂的角色覆盖在尿路上皮表面减轻有害物质对粘膜下传入神经纤维的刺激。对于溃疡型IC/PBS患者脂质体有望协助修复和增强膀胱粘膜屏障功能。但是目前尚需进一步的实验验证。

如前所述，尿路上皮可能在与膀胱神经组织、平滑肌甚至免疫、炎症系统细胞的相互作用中发挥重要作用。有研究证实IC/PBS患者及动物模型中尿路上皮上TRPV1、酸敏感离子通道、M受体等分子靶点的表达和敏感性发生了改变。

此外，尿路上皮分泌增多的ATP等递质将通过刺激外周及中枢神经的嘌呤受体产生疼痛感觉。目前动物实验已证实抑制嘌呤受体P2X3可以有效降低传入神经兴奋性，同时有可能缓解IC/PBS患者的疼痛症状。BoNT-A已被应用于治疗包括IC/PBS在内的下尿路症状。通过抑制SNARE依赖性胞吐过程，BoNT-A可以阻止ATP等递质的释放，同时促进各种受体、通道、营养因子表达恢复正常。

前期免疫印迹证实SNARE蛋白SNAP23及SNAP25、高亲和力结合位点SV2在啮齿目动物及人类膀胱粘膜上均有表达。这些研究表明尿路上皮可能是上述治疗的靶点，同时尿路上皮释放的递质可能促进疼痛及尿急感觉。

膀胱过度活动

研究表明尿路上皮受体功能及神经递质释放的改变，和皮下间质细胞敏感性的变化，与膀胱不自主收缩相关。尿路上皮下传入神经纤维在膀胱颈及三角区分布最为密集。膀胱充盈期间一系列刺激及抑制因子参与传入神经系统的调节。

例如尿路上皮表达大量的NGF及其受体，在神经源性逼尿肌过度活动、特发性逼尿肌过度活动、IC/PBS及膀胱炎动物模型等多种伴随储尿期症状患者的尿液及膀胱组织中NGF表达量均升高。

TRPV1与NGF相关膀胱功能障碍息息相关，尿源性的NGF降低了TRPV1信号通路的阈值。通过影响尿路上皮细胞因子合成释放可以改变传入神经纤维的兴奋性，这也是目前药物开发的机制之一。

四、膀胱粘膜——药物治疗靶点之一

膀胱粘膜由尿路上皮、基底膜、固有层（感觉网络）组成。膀胱粘膜与膀胱壁其他结构协调一致工作。尿路上皮不仅构成隔离尿液中有害物质的生物屏障，同时发挥传入神经纤维的伤害及机械感受器功能。

化学、温度、机械刺激可以刺激尿路上皮释放各种神经递质，通过感觉网络影响神经兴奋性、逼尿肌收缩等膀胱功能。固有层间质细胞和传入神经纤维在膀胱充盈期充当膀胱兴奋性的协调中心，同时参与启动排尿反射，在与中枢神经系统的联系中发挥重要作用。

膀胱粘膜在膀胱疼痛综合征、神经源性损伤等多种膀胱疾病中发挥重要作用，同时也是药物治疗的靶点。膀胱粘膜领域的研究将是未来研究的热点。

2、如何解决吊带并发症

由于缺少登记，开放性吊带手术并发症发生率仍不明确。合成材料的应用产生了新的并发症，包括吊带脱出，盆腔以及阴道疼痛，性交困难，瘘，吊带损伤。国际尿控协会和国际妇科泌尿协会对并发症进行了新的分类。

我们综合讨论如何解决最常见的经阴道吊带手术并发症报道。

首先，让我们澄清的一个重要问题，和年FDA明确强调经阴道安置吊带治疗脱垂（POP），而不是开放骶骨阴道固定术。此意味着保持阴道完好和将吊带放入腹腔存在风险（如一些综述报道），但这些风险是不同于之前通过各种设备行经阴道吊带植入术。实际上可以这样说：因为没有登记，人们可以说我们不知道关于开放性吊带植入术的并发症。

根据西弗吉尼亚州法官Goodwin提交的66,集体诉讼，从某种意义上说明，在美国，这些并发症比之前任何修复阴道脱垂的方法出现的更频繁。

值得注意的是，这个惊人的数字仅是联邦适合，未考虑到当地的司法管辖区法院。所以，当并发症发生，选择什么治疗方式呢？

在下面的段落中提供的信息基于最近的文献回顾，这提供了很有限的指导，也没有关于如何解决吊带并发症的长期随访结果，有兴趣的读者可以浏览回顾最近的一篇Lee,Bacsu和Zimmern的文章，该文章总结了关于吊带切除的可应用的研究。

吊带侵蚀

处理：局部治疗用激素霜，门诊或手术室切除。去除暴露的经阴道吊带引起的并发症取决于暴露的程度，去除的程度，暴露的位置，并注意前方的膀胱和输尿管，以及后面的直肠损伤（结肠造口已有报道）。

其他的问题包括大面积阴道缺失，可能需要植皮。

慢性盆腔和阴道疼痛

吊带拆除后各种可能的结果已经报道，发生率从10％至25％或更多。处理残留的痛苦是非常困难的。专门检测（磁共振神经学）能够发现在可能放置吊带的部位出现瘢痕引起的神经卡压。需要理疗康复，疼痛点注射，以及其他治疗疼痛的方法。

脱垂复发

大部分报道描述前间隔复发，发生率尚不清楚，可能小于10％。关于处理很少讨论，包括原生组织修复，或开放/腹腔镜/机器人吊带骶骨阴道固定术，一旦经历了吊带并发症，并非所有的患者有兴趣在阴道周围放置多个吊带。

吊带损伤

吊带与膀胱阴道瘘，往往涉及到技术失误，包括在原来位置置入时膀胱穿孔，可以在膀胱底以及单侧的输尿管口处看到损伤，修复很困难，需要单侧或双侧输尿管再植。